U radnji koja se odvija tri godine nakon događaja iz igre Uncharted 3: Drake’s Deception, Nathan Drake je, po svoj prilici, napustio svijet lova na blago. Međutim, neće trebati mnogo da se sudbina opet umiješa, Drakeov brat Sam zatražit će njegovu pomoć u pokušaju da spasi vlastiti život. Bit će to prilika za pustolovinu kojoj Drake neće moći odoljeti.

U potrazi za davno izgubljenim blagom kapetana Henryja Averyja, Sam i Drake krenuli su putem Libertalije, gusarskog utopijskog svijeta koji se krije duboko u šumama Madagaskara. Uncharted 4: A Thief’s End igrače vodi na put oko svijeta, kroz otočne prašume, daleke gradove i snježne vrhove u potrazi za Averyjevim blagom.